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大约在5世纪末6世纪初，吐谷浑势力开始向西北方向发展，占据鄯善（新疆若羌）、且末。此二地为丝绸之路南道要关，意义重大。此时的吐谷浑“东至叠川（即甘肃迭布东南），西邻于阗，北接高昌（吐鲁番），东北通秦岭，方千里。”关于这一说法，在《梁书·西北诸戎·河南传》中有记载。

在隋文帝开皇十六年（596年），杨坚将其宗室女光化公主嫁与吐谷浑主世伏，两年后世伏在内讧中被杀，其子伏允立上表依其俗尚光化公主，文帝许之。

隋炀帝大业初年，任用裴矩以积极经营西域，企图打通与西方的商路；如此，据守丝道并屡为寇盗的吐谷浑便首当其冲。炀帝诱铁勒部来击吐谷浑，迫其部落10万余口携六畜30余万头降，并以征服吐谷浑为目的“西巡”。

608年隋炀帝一行经青海西宁至河西，六月初八率百官、宫妃经大斗拔谷（即甘肃、青海交界的扁都口）往张掖（甘州），途遇雨雪之灾，“士卒冻死者太半，马驴什八九，后宫妃、主或狼狈相失，与军士杂宿山间。”大失尊严。度过这次磨难后，隋炀帝一行进入河西，十一日至张掖城，十七日登燕支山（在山丹县南），时高昌、伊吾（哈密）等西域27国国王及使者盛装觐见，炀帝“复令武威、张掖士女盛饰纵观，衣服车马不鲜者，郡县督课之。骑乘填咽，周亘数十里，以示中国之盛。”十八日，隋炀帝始于吐谷浑之地设置西海（治伏俟城）、河源（治赤水城）、鄯善（今若羌）、且末（今且末南）四郡，谪罪犯为戍卒守之。二十一日，在观风行殿宴请高昌王、伊吾吐屯设和西域各国来使。七月八日，置马牧于青海湖渚，欲求龙种驹，未果而止。九月二十五日，车驾返回长安。

上述这些历史在《资治通鉴》以及《隋书·裴矩传》、《隋书·炀帝纪》里有详细记载，在此就不再多言。也许，在今后的日子里和故事的发展里各位还能看到，你只要留心便是。

时至隋末，吐谷浑再次兴起并且臣服于突厥。继续骚扰中原边郡，阻碍东西方的丝路交通。唐朝在贞观九年（635年）分南北两路出击吐谷浑：一路由李靖率北路军在闰四月底由青海库山出发，南经柴达木盆地，至新疆且末南的突伦碛；另一路由侯君集率南路军出库山，“历破罗真谷（大非川之东）……转战过星宿海，至于柏海（也就是现在的鄂凌湖）、札陵湖。”吐谷浑从此衰落。

吐蕃王朝在吐谷浑西南兴起之后，向唐朝请婚，太宗未许，松赞干布遂迁怒于吐谷浑，率羊同（象雄部落）共击之，吐谷浑不能抗，走青海之阴，吐蕃尽取其资畜。及唐蕃和好、文成公主下嫁后，吐谷浑也暂得安宁。但是，吐谷浑夹在唐蕃之间，在其内部形成了以诺曷钵为首的亲唐势力和以宣王为首的亲吐蕃势力。《敦煌文书》多处记载吐蕃大论和赞普前往吐谷浑巡视事。

吐谷浑王与吐蕃、唐朝皆结为甥舅之国的关系。高宗龙朔三年（663年），东侵的吐蕃终于灭亡了吐谷浑，占有其地。大部分吐谷浑人辗转来到宁夏、陕北、山西西部北部及内蒙古南部地区，与汉族、北方各族相互融合。吐蕃治下的吐谷浑人则为吐蕃征战和后方供应发挥了重要的作用。不过他们的命运也十分凄楚，贞元二十年（804年），随侍御史张荐出使吐蕃的文学家吕温曾写一首《蕃中答退浑词》，序文说：“退浑部落尽在，而吐蕃所鞭挞者，译者诉情于予，因而答之。”词曰：“退浑儿，退浑儿，朔风长在气何衰，万群铁马从奴虏，强弱由人莫叹时。退浑儿，退浑儿，冰销青海草如丝，明堂天子朝万国，神岛龙驹将与谁？”后来，他们逐渐融入吐蕃及其他民族之中。

吐谷浑是一个由外来的鲜卑族贵族和甘青地方的羌族上层部落首领联合建立的政权，由于受其经济和生活环境的影响，吐谷浑的立国，一面保存了游牧社会的组织，一面又竭力地模仿中原汉族制度。大体说来，游牧社会的组织是吐谷浑组织机构的主心骨，而中原汉族制度式的官衔不过是点缀而已，